【原】2023 ASCO | NSCLC重磅研究抢“鲜”看 天天视讯

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于2023年6月2日~6日盛大召开。作为肿瘤领域最具权威性的年度盛会，多项重磅研究结果公布。本文将为大家整理非小细胞肺癌（NSCLC）领域重磅研究，以飨读者。

(资料图)

靶向篇

01

ADAURA：切除EGFR突变ⅠB~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中奥希替尼辅助治疗的OS分析

ADAURA研究是一项探索第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼用于EGFR突变患者辅助治疗的III期研究。完全切除EGFR突变ⅠB~ⅢA期NSCLC患者随机接受奥希替尼或安慰剂治疗3年，主要终点是Ⅱ~ⅢA期患者的研究者评估DFS。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了中位随访44.2个月的数据，显示Ⅱ~ⅢA期患者中，两组中位DFS分别是65.8个月 vs 21.9个月（HR 0.23），总人群中位DFS分别是65.8个月 vs 29.1个月（HR 0.27），证实奥希替尼辅助治疗的持续DFS获益。本次ASCO会议上将公布ADAURA最终OS结果，结果令人期待。

02

AZD3759（zorifertinib）对比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗中枢神经系统转移EGFR突变NSCLC的III期随机研究

EGFRm+ NSCLC患者(pts)中枢神经系统转移率高，治疗选择少，预后差。到目前为止，在这种情况下进行的头对头试验中没有确凿的证据。有效的EGFR TKI AZD3759具有高血脑屏障穿透性，初步数据显示有希望的颅内(IC)和全身抗肿瘤活性，以及可耐受的安全性。

这是首个III期、开放标签、多中心、随机对照试验，旨在比较一线AZD3759与第一代EGFR TKIs在EGFRm+ (L858R和/或外显子19Del) NSCLC和中枢神经系统转移患者中的疗效和安全性。成年患者以1:1的比例随机接受AZD3759 (200 mg，每日2次)或第一代EGFR TKIs(对照组，吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每日1次)。根据RECIST 1.1的盲法独立中心评价(BICR)，主要终点是无进展生存期(PFS)。

在2019年2月1日至2021年1月12日期间，439名患者被随机分配:220名患者接受AZD3759治疗，219名患者接受对照组治疗。截至2022年7月12日，两例患者的中位随访时间为20.4个月。AZD3759组的中位PFS (95% CI)显著优于对照组(9.6 [8.2-9.7]vs 6.9 [6.3-8.0] ; HR 0.719, 95% CI 0.580-0.893; p= 0.0024)。客观反应率(ORR;AZD3759组的BICR/RECIST 1.1)为68.6%，对照组为58.4% (p=0.027)，AZD3759组的中位反应持续时间(DoR)有延长的趋势(8.2个月vs 6.8个月; p= 0.0997)。无论评估者或评估标准如何，AZD3759组的IC PFS、ORR和DoR均优于对照组。总体存活率不成熟。两组之间任何级别治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率相似(97.7% vs 94.0%)。≥3级TRAEs发生率分别为65.9% (AZD3759)和18.3%(对照组)。主要的TRAEs是皮肤和皮下组织事件、胃肠道系统事件和肝功能异常。没有出现新的安全信号。

与第一代EGFR TKIs相比，一线AZD3759在EGFRm+ NSCLC和中枢神经系统转移的患者中显示出更优越的全身和全身抗肿瘤疗效。不良事件如预期般可控。

03

舒沃替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变晚期NSCLC：第一个关键研究结果

Sunvozertinib(DZD9008)是一种选择性、不可逆EGFR外显子20插入(exon20ins)抑制剂，具有野生型EGFR选择性。在这里，我们报道了WU-KONG6的结果，这是sunvozertinib在先前治疗的EGFR外显子20ins的NSCLC患者中的首个关键研究。

WU-KONG6 (NCT05712902和CTR20211009)是一项针对EGFR外显子20ins的NSCLC患者的II期多中心研究，这些患者的疾病在铂类化疗期间或之后已经进展。肿瘤组织EGFR外显子20ins状态由当地或中心实验室检测。主要终点和关键次要终点分别为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)，由盲法独立中心评价(BICR)评估。患者每天一次接受300mg的Sunvozertinib治疗，直到达到停药标准。

2021年7月19日至2022年5月6日，共有104名中国患者入组WU-KONG6研究。疗效分析组包括97例患者，其EGFR外显子20ins状态由中心实验室回顾性确认。总共登记了30种不同的外显子20ins亚型。中位年龄为58岁;59.8%(58/97)为女性;95.9%(93/97)为腺癌;95.9%(93/97)在研究开始时患有转移性疾病;32%(31/97)基线有脑转移;先前治疗的中位数为2条。截至数据截止日期(2022年10月17日)，BICR评估的确诊ORR (cORR)为60.8%(59/97)。基线脑转移患者的ORR为48.5%(15/31)。观察到的抗肿瘤疗效与年龄、性别、吸烟状况、既往治疗线、既往肿瘤免疫治疗、突变亚型和基线脑转移无关。截止数据截止日期，应答者的中位随访时间为7.1个月，64.4%(38/59)的应答者仍有应答。最长DoR > 11个月，中位DoR未达到。安全性分析集包括所有入组的104例患者。最常见的治疗突发不良事件(teae)与先前报道的sunvozertinib相似，也与其他EGFR抑制剂相似。大多数teae为1级或2级，临床上可控制。

首个关键研究结果证实，sunvozertinib比目前用于EGFR外显子20ins的NSCLC的治疗具有更好的抗肿瘤疗效。WU-KONG6研究的安全性与先前报道的结果一致。更新后的数据将在会议上公布。一项具有相同研究设计的跨国II期关键研究(WU-KONG1,NCT03974022)正在美国、澳大利亚以及亚洲、欧洲和南美的国家/地区进行。

04

SCARLET研究主要终点分析：一项II期研究，sotorasib+卡铂+培美曲塞治疗伴KRAS G12 C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（WJOG 14821 L）

sotorasib联合铂双药化疗治疗KRAS G12C突变的非鳞状非小细胞肺癌(non-Sq, NSCLC)的疗效和安全性尚未研究。

在这项单臂II期研究中，纳入了KRAS G12C突变的晚期非鳞NSCLC患者。参与者使用sotorasib （960mg, QD）加卡铂(AUC 5)/培美曲塞（500mg/m2）治疗4个周期，随后使用sotorasib加培美曲塞直到疾病进展。独立评价的主要终点是总缓解率(ORR)。次要终点是无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

在2021年10月至2022年7月期间，30名患者入组。分别对29例和27例进行安全性和有效性分析。独立评价的主要终点ORR为88.9% (80%CI 78.5-94.8%)。中位PFS未达到主要原因是随访时间较短(中位4.2个月)，6个月时PFS率为61.2%。6个月的OS率为87.0%。亚组分析显示，ORR与PD-L1表达水平无差异(≥50%/1-49%/<1%:76.9%/77.8%/80.0%)。常见不良反应为贫血、中性粒细胞计数下降、恶心和血小板计数下降。≥3级AE主要为血液学毒性，但发生1例治疗相关死亡(肺炎)。基线时，70%的血浆样本KRAS G12C阳性，最常见的共发生突变是TP53(50%)。3周时，60%的患者血浆KRAS G12C消失。

Sotorasib联合卡铂+培美曲塞在KRAS G12C突变的晚期非sq NSCLC患者中显示出良好的ORR和耐受性。

05

KontRASt-01研究更新：JDQ 443在KRAS G12 C突变的实体瘤（包括非小细胞肺癌）中的疗效和安全性

KRAS G12C致癌突变发生在约13%的非小细胞肺癌和高达4%的其他实体肿瘤中。JDQ443是一种选择性、共价、口服生物可利用的KRASG12C抑制剂。

KontRASt-01 (NCT04699188)是一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增(DEs)和剂量扩展(DEx)试验，将JDQ443作为单药或与TNO155 (SHP2抑制剂)和/或tislelizumab(抗pd -1单克隆抗体)联合使用。主要目标是评估安全性/耐受性。

截至2022年10月28日，84名患者接受JDQ443单药治疗，口服，持续，分为四个队列分别接受每日200 mg一次(QD;n=10)，400 mg QD (n=11)， 200 mg BID (n=56)和300 mg BID (n=7)。中位年龄61岁(范围26-83岁);先前治疗的中位数为3(范围1-7);适应症包括非小细胞肺癌(n=38)、结直肠癌(n=42)和其他(n=4)。所有患者的中位暴露时间为14.6周(范围0.1-68.4)，200 mg BID治疗的患者为15.1周(0.1-68.1)。在200 mg BID治疗的患者中，分别有40名(71.4%)和4名(7.1%)经历了任何级别(Gr)和3级(Gr)的治疗相关不良事件(TRAEs)。在任何剂量水平下均未见4 ~ 5级trae。在200 mg BID下，最常见的TRAEs(任何Gr，发生率≥10%)是疲劳(17.9%)、水肿(14.3%)、腹泻(16.1%)、恶心(16.1%)、呕吐(10.7%)和周围神经病变(10.7%)。3级TRAE为2例中性粒细胞减少，1例ALT和AST升高，1例肌痛。1例接受200 mg BID的患者由于2级周围神经病变的TRAE需要减少剂量。在接受DEs和FE治疗的NSCLC患者中，证实的总缓解率在不同剂量水平为41.7%(10/24分)，在200 mg BID的RD时为54.5%(6/11分)。JDQ443 + TNO155和JDQ443 + tislelizumab联合组正在入组。其他数据将在提交时提供。

JDQ443在BID为200mg时具有可接受的安全性和耐受性，在NSCLC患者中具有临床活性。JDQ443单药和JDQ443 + TNO155和JDQ443 + tislelizumab联合组的入组正在进行中。

06

CodeBreaK 200研究的生物标志物分析：sotorasib对比多西他赛用于经治KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌的III期研究

Sotorasib是一种口服不可逆KRAS G12C抑制剂，被批准用于预处理KRAS g12c突变的晚期NSCLC成人患者。在第一个KRAS G12C抑制剂随机3期试验CodeBreaK 200中，sotorasib表现出优于多西他赛的无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)，以及更有利的安全性。我们报告了预先指定的探索性生物标志物分析。

在CodeBreaK 200中，345名KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者在铂基化疗和检查点抑制剂后进展，1:1随机分配到口服sotorasib 960 mg/天或静脉注射多西他赛75 mg/m2 Q3W。通过盲法独立中心评价(RECIST 1.1;关键次要终点:ORR)。在预先指定的探索性分析中，通过中央靶向下一代测序分析基线组织和血浆样本的关键基因组改变(例如STK11, KEAP1, EGFR, MET, TP53)，并通过生物标志物可评估病例的当地标准护理测试分析PD-L1蛋白水平;生物标志物状态与PFS和ORR相关。

在可获得肿瘤和/或血浆样本的生物标志物可评估病例(n=317)中，最常见的KRAS G12C共改变是TP53(181[57.1%])、STK11(119[37.5%])和KEAP1(82[25.9%])，与CodeBreaK 100一致;55例(17.4%)患者有STK11和KEAP1共同改变。Sotorasib在所有预先指定的亚组(如STK11,KEAP1, TP53)中独立于PD-L1表达表现出优于docetaxel的临床益处。在26例(8.2%)KRAS发生额外改变(包括扩增)的患者中，两种治疗均未出现临床反应。在两组患者中，高基线血浆肿瘤负荷与早期进展和长期获益的几率更大相关(优势比，3.54 [95%CI 1.83-6.85] /每增加1分位数;p < 0.0001)。KRAS G12C共改变与反应的相关性检测到中位PFS较短的信号(sotorasib, 2.8 m) [95%CI 1.6-3.4];在KRAS G12C和NOTCH1共改变的肿瘤患者中，多西紫杉醇，7.5 m (95%CI 3.0-NE)与sotorasib相比多西紫杉醇。

在CodeBreaK 200的探索性分析中，Sotorasib在所有预先指定的分子定义亚组(例如STK11,KEAP1, TP53)中显示出与多西他赛一致的临床益处。

免疫篇

01

KEYNOTE-789：培美曲塞/顺铂±帕博利珠单抗治疗TKI耐药EGFR突变转移性非鳞NSCLC的III期研究

靶向药物耐药是临床上的难点，EGFR突变晚期NSCLC患者靶向耐药后治疗选择有限。KEYNOTE-789研究旨在评估帕博利珠单抗联合化疗是否可较单纯化疗改善疗效。研究拟纳入492例TKI治疗失败的EGFR突变晚期非鳞NSCLC患者，随机接受帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞/顺铂治疗，主要终点为PFS和OS。之前公布信息显示OS和PFS改善未达到统计学显著性。2023年ASCO会议将公布研究具体数据。

02

KEYNOTE-671：帕博利珠单抗或安慰剂联合含铂化疗用于早期NSCLC患者新辅助/辅助治疗的随机双盲III期研究

KEYNOTE-671是一项随机III期研究，拟评估帕博利珠单抗/安慰剂联合含铂化疗新辅助治疗，手术切除之后帕博利珠单抗/安慰剂单药辅助治疗在可切除Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者中的疗效。研究主要终点是无事件生存期（EFS）和OS。之前信息显示研究达到EFS终点，具体数据将在ASCO会议中公布。

03

前瞻性、随机、多中心II期研究NEOpredict-Lung：可切除非小细胞肺癌患者接受纳武利尤单抗联合relatlimab或纳武利尤单抗新辅助免疫治疗的手术结果

术前使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂,NSCLC手术切除的可行性已经确立。本研究首次报道了NSCLC患者术前LAG-3抑制后的手术数据。

组织学证实的NSCLC IB、II或IIIA期(UICC第8版)患者随机接受两种术前剂量(q14d)纳武单抗(240 mg, A组)，或纳武单抗(240 mg)加相对单抗(80 mg, B组)。主要研究终点是在PICIT开始后43天内接受治愈预期手术的患者数量。手术按照机构标准进行。结果和围手术期事件进行前瞻性记录。

60例患者(女性29例)于2020年4月至2022年7月1:1随机分组。所有患者在PICIT开始后43天内手术。A组中位年龄为65(43-78)岁，B组中位年龄为67(44-81)岁。两组临床UICC分期相似。A组中心肿瘤发生率为50%，B组为45%。57例患者(95%为ITT患者，98.3%为治愈性切除患者)实现了R0切除。2例仅在手术中发现胸膜癌，1例行R1切除术。手术方式分别为肺叶切除术(n=23和24)、胆叶切除术(2和1)、袖叶切除术(5和4)和肺叶+节段联合切除术(0和1)。手术方式为胸腔镜(n=60%和63.3%)或开胸手术(n=40%和36.6%)。3例和2例患者需要转换。中位手术时间分别为149(77 ~ 234)分钟和165(61 ~ 205)分钟。切除淋巴结中位数分别为15(3-52)和10(3-50)。术中肺动脉出血各1例，术后无后遗症。术后并发症发生率分别为33.3%和26.6%。中位住院时间分别为7(2-22)天和5,5(2-24)天。完全或主要的组织病理反应分别为27%和30%。围手术期30天总死亡率为0%。未观察到对辅助治疗的负面影响。两组12个月OS率为96% (95% Cl: 83-99%)， DFS率为91%(78-97%)。

新辅助联合PD-1/LAG-3抑制后的根治性手术切除与单独抑制PD-1后同样安全可行。围手术期，并发症发生率和结果与其他新辅助方案相当。在这种情况下，标准的辅助治疗可以安全地进行。

04

可切除的Ⅱ/Ⅲ期非小细胞肺癌围手术期特瑞普利单抗+双铂化疗与化疗的比较：Ⅲ期NEOTORCH研究的无事件生存（EFS）分析

辅助和新辅助免疫治疗已被美国FDA批准用于治疗早期非小细胞肺癌。然而，最佳的新辅助和辅助治疗，包括治疗时间，是未知的。我们报告了一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验的中期结果，该试验评估了可切除的III期非小细胞肺癌围手术期特瑞普利单抗加化疗后特瑞普利单抗维持与化疗的疗效和安全性。

II/III期可切除非鳞状NSCLC患者，无EGFR/ALK改变，随机1:1接受240 mg特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗Q3W，术前3个周期，术后1个周期，随后特瑞普利单抗或安慰剂Q3W单药治疗13个周期。随机化的分层变量包括疾病分期、组织病理学亚型、PD-L1表达和手术方式。主要终点是研究者对III期和ITT人群的EFS和盲法独立病理检查(BIPR)的主要病理反应(MPR)率。次要终点包括总生存期(OS)、病理完全缓解率(pCR)、独立审查委员会(IRC)的EFS和安全性。计划对III期受试者的EFS主要终点进行中期分析。

共有404例III期NSCLC患者被随机分配到特瑞普利单抗(n=202)或安慰剂(n=202)组。截至数据截止日期(2022年11月30日)，中位随访时间为18.3个月。基线特征在两组之间很好地平衡。特瑞普利单抗组EFS显著改善，HR=0.40, 95% CI (0.277-0.565)， P<0.0001，并跨越了预先规定的疗效边界。特瑞普利单抗组中位EFS未达到，安慰剂组中位EFS为15.1个月。在所有亚组中，观察到对EFS的一致影响，有利于特瑞普利单抗。

在围手术期化疗中加入特瑞普利单抗，统计学上显著改善了III期NSCLC患者的EFS，且安全性可控。

05

TROPION-Lung02：Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）联合帕博利珠单抗联合或不联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌

尽管一线(1L)免疫治疗±铂类化疗取得了进展，但大多数NSCLC患者都避免不了疾病进展，需要新的治疗策略。Dato-DXd是一种抗体药物偶联物(ADC)，由人源化抗trop2 IgG1单克隆抗体组成。Dato-DXd在经治的NSCLC中具有令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。Dato-DXd +免疫治疗比单独使用任何一种药物产生更大的临床前活性。

TROPION-Lung02 (NCT04526691)是一项1b期全球性剂量递增和扩展研究，在6个队列中每21天评估一次Dato-DXd(4或6 mg/kg) + pembro 200 mg±Pt-CT(顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5)。

Dato-DXd + pembroo±Pt-CT显示出可耐受的安全性，在这个首个也是最大的ADC +免疫治疗±Pt-CT的aNSCLC患者数据集中具有显著的1L活性。

其他篇

01

LUNAR：肿瘤电场治疗（TTFields）联合标准治疗用于铂类失败的转移性NSCLC患者的III期研究

LUNAR是一项前瞻性随机对照III期研究，旨在探索含铂化疗进展后TTFields联合标准治疗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。患者随机接受ICI或多西他赛联合或不联合TTFields治疗，主要终点是OS。2023年1月公布信息显示LUNAR研究达到主要终点，TTFields的加入可显著改善OS，具体结果将在ASCO大会上揭晓。

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